STIKES ISFISTIKES ISFI

JIIS (Jurnal Ilmiah Ibnu Sina): Ilmu Farmasi dan KesehatanJIIS (Jurnal Ilmiah Ibnu Sina): Ilmu Farmasi dan Kesehatan

Bruton Tirosin kinase (BTK) memainkan peran penting dalam banyak jalur pensinyalan seluler sehingga menjadikannya target potensial dalam mengobati penyakit autoimun dan kanker. Database senyawa bahan alam digunakan untuk penelitian ini dikarenakan senyawa bahan alam biasanya memiliki tingkat toksisitas yang lebih rendah. Tujuan penelitian ini adalah untuk melakukan penapisan virtual berbasis struktur terhadap database bahan alam ZINC. Metode penapisan virtual yang digunakan adalah penapisan berbasis farmakofor dengan reseptor BTK (PDB ID 6E4F). Dengan menggunakan farmakofor berbasis struktur, model farmakofor dibuat dengan memiliki tiga buah fitur hidropobik, satu buah cincin aromatik, empat fitur akseptor ikatan hidrogen dan sembilan buah fitur donor ikatan hidrogen. Penapisan berbasis farmakofor terhadap 12 terhadap database bahan alam ZINC (151.837 senyawa) terhadap menghasilkan 1.345 hit dengan nilai fit score sebesar 58,81. Selanjutnya hit ini didocking ke dalam situs ATP-binding dari domain kinase BTK menggunakan vina wizard dan autodock wizard (PyRx 8.0) menghasilkan berturut-turut 148 dan 75 hit. Dapat disimpulkan, tiga senyawa dengan nilai afinitas besar terhadap BTK adalah ZINC00627911, ZINC05450876, dan ZINC85569217, dan dapat digunakan sebagai molekul pemandu potensial dalam merancang inhibitor BTK.

Penapisan virtual berbasis farmakofor dan docking mampu mereduksi database bahan alam ZINC menjadi berturut-turut 1.Dari analisis interaksi terhadap 75 hit diperoleh tiga ligand terbaik sebagai senyawa pemandu inhibitor BTK.

Untuk memvalidasi temuan komputasi, diperlukan percobaan in vitro yang menguji tiga senyawa ZINC00627911, ZINC05450876, dan ZINC85569217 terhadap aktivitas BTK serta aktivitas antiproliferatif pada sel limfoma B, sehingga dapat memastikan bahwa afinitas tinggi yang diprediksi memang menghasilkan inhibisi biokimia yang signifikan. Selanjutnya, penelitian dapat memperluas pencarian virtual dengan mencakup basis data senyawa alam lain serta memodelkan varian mutasi BTK, khususnya C481S yang diketahui menyebabkan resistensi terhadap ibrutinib, guna mengidentifikasi inhibitor yang tetap efektif pada bentuk mutan tersebut. Selain itu, studi farmakokinetik dan toksikologi in silico serta sintesis analog struktural dari tiga hit utama dapat dilakukan untuk meningkatkan kelarutan, stabilitas, dan selektivitas, sehingga menghasilkan kandidat obat yang lebih layak untuk pengembangan klinis. Penelitian-penelitian ini tidak hanya akan menguatkan validitas metodologi virtual screening, tetapi juga mempercepat transisi dari temuan komputer ke aplikasi terapeutik nyata. Semua upaya tersebut harus dilengkapi dengan analisis biaya‑manfaat agar pendekatan berbasis alam tetap kompetitif dalam pengembangan inhibitor BTK.

Read online
File size267.88 KB
Pages10
DMCAReport

Related /

ads-block-test